Therapien

Nachfolgend geben wir so genau wie möglich wieder, was Dr. Grinspan während seines Vortrags erklärt hat.

Dr. Zachary Grinspan, Leiter des Programms für pädiatrische Epilepsie an der Weill Cornell Medicine, stellte die an seiner Einrichtung und am Children’s Hospital Colorado durchgeführte klinische Studie vor, in der die Auswirkungen von Glycerol-Phenylbutyrat bei Kindern mit monogenen epileptischen Enzephalopathien, darunter auch Erkrankungen im Zusammenhang mit der SLC6A1-Genmutation, untersucht wurden.

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4-Phenylbutyrat ist ein von der FDA (Food and Drug Administration) bereits zugelassenes Medikament zur Behandlung von Harnstoffzyklusstörungen und dafür bekannt, den Ammoniakspiegel im Blut zu senken. Aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ist es besonders interessant für die Therapie neurologischer Erkrankungen.

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Es sind zwei Formulierungen im Handel erhältlich: Natriumphenylbutyrat, das einen äußerst unangenehmen Geschmack hat (sehr bitter und salzig), und Glycerol-Phenylbutyrat (Ravicti), das in der klinischen Studie verwendet wurde. Letzteres ist geschmacklich deutlich besser verträglich. Nach der Einnahme setzt die Verbindung das Phenylbutyrat von seiner Bindung an das Glycerolmolekül frei.

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Frühere Studien deuten darauf hin, dass Phenylbutyrat bei verschiedenen epileptischen Entwicklungsstörungen hilfreich sein könnte, etwa bei solchen, die durch Mutationen in folgenden Genen verursacht werden: STXBP1 – beteiligt an der Freisetzung von Neurotransmittern auf synaptischer Ebene, SLC6A1 – beteiligt an der Wiederaufnahme von GABA in der Synapse, GABA-A-Rezeptoren – Hauptmediatoren der Hemmung im Zentralnervensystem, LGI1 – Molekül, das hilft, prä- und postsynaptische Strukturen zu verbinden, SLC6A8 – Kreatintransporter, SYNGAP1 – postsynaptisches Protein, das die synaptische Plastizität reguliert, SCN1A (Dravet-Syndrom) – Natriumkanal, der die zelluläre Aktivität reguliert, insbesondere in GABAergen Neuronen.

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Alle diese Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit epileptischen Anfällen und synaptischen Funktionsstörungen. Mit Ausnahme von SLC6A8 sind alle heterozygot, das heisst, es liegt jeweils eine gesunde und eine mutierte Kopie des Gens vor.

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Die Mechanismen, über die Phenylbutyrat wirken könnte, sind vielfältig und unter Forschern umstritten: positive allosterische Modulation, Verbesserung der Proteinfaltung und des intrazellulären Transports, Erhöhung der Proteinexpression, Veränderungen in der Phosphorylierung, Verringerung des endoplasmatischen Retikulumstresses, Hemmung der Histon-Deacetylasen, Verhinderung der Proteinaggregation oder andere, noch nicht geklärte Mechanismen.

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Es besteht noch kein Konsens über einen dominanten Wirkmechanismus. Es wird jedoch angenommen, dass einer oder mehrere dieser Mechanismen zur Stabilisierung oder Verstärkung des gesunden Allels (Wildtyp), zur Wiederherstellung teilweise funktionsfähiger Mutanten oder zum Schutz vor toxischen Mutanten beitragen könnten. Ebenso wird vermutet, dass es allgemeine kompensatorische Mechanismen oder eine direkte antikonvulsive Wirkung geben könnte – ähnlich wie bei anderen Antiepileptika.

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Ausgehend von diesen Überlegungen wurde eine offene, einarmige klinische Studie gestartet, in der alle teilnehmenden Patienten Ravicti erhielten. Das Protokoll sah Folgendes vor: Beobachtung der Kinder über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen, um die Häufigkeit der epileptischen Anfälle festzustellen, 3-tägiger Krankenhausaufenthalt mit Elektroenzephalogramm (bei Weill Cornell Medicine oder im Children‘s Hospital Colorado), ein neues Elektroenzephalogramm nach 6 Wochen (später auf 12 Wochen verlängert).

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Zum Zeitpunkt der Präsentation (5. Dezember 2024) nahmen 48 Kinder an der Studie teil. Einige von ihnen erhielten Ravicti bereits seit mehreren Jahren.

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Die ersten Ergebnisse zur Sicherheit, Verträglichkeit, Anfallsverlauf und EEG-Daten, insbesondere bei Patienten mit Mutationen in den Genen STXBP1 und SLC6A1, wurden als Preprint veröffentlicht und befanden sich in der Überprüfung.

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Aus Sicht der Sicherheit wurden keine neuen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Es wurden einige Nebenwirkungen berichtet, darunter ein süßlicher Körpergeruch, der manchmal an Urin erinnerte, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit und in einigen Fällen metabolische Azidose. Dies war die am schwierigsten zu behandelnder Nebenwirkung, die bei einigen Kindern zu einem Krankenhausaufenthalt und bei anderen zum Abbruch der Therapie führte.

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Im Allgemeinen wurde das Medikament gut vertragen, wobei die meisten Kinder die volle therapeutische Dosis oder einen Wert nahe dem optimalen Wert beibehielten. Fünf von 48 Kindern hatten die Studie abgebrochen, einige aufgrund von Nebenwirkungen, andere aufgrund mangelnder Wirksamkeit der Behandlung.

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Von den zehn Kindern mit SLC6A1-Mutation in der Studie sprachen sieben positiv auf die Therapie an. Fünf von ihnen zeigten anfangs klar identifizierbare Anfälle, deren Häufigkeit unter der Therapie deutlich zurückging. In zwei weiteren Fällen konnten die Episoden nicht eindeutig als Anfälle klassifiziert werden, verschwanden jedoch ebenfalls nach Therapiebeginn.

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Drei Patienten wurden als „unbestimmte Reaktion“ eingestuft. In einem Fall entwickelte ein Kind nach Beginn der Behandlung epileptische Ereignisse, die jedoch durch eine anschließende Dosisanpassung behoben werden konnten. Ein weiteres Kind sprach zunächst nicht auf die Therapie an, doch dann stellte sich heraus, dass es nur ein Drittel der empfohlenen Dosis einnahm. Ein weiterer Patient brach die Behandlung vorübergehend ab, da er eine metabolische Azidose entwickelt hatte, nahm sie jedoch mit guten klinischen Ergebnissen wieder auf, wobei weiterhin eine sorgfältige Überwachung des Stoffwechsels erforderlich war.

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Bei einigen Kindern liess die Kontrolle der Epilepsie mit der Zeit nach. Dieser Effekt hing damit zusammen, dass mit dem Wachstum und der damit einhergehenden Gewichtszunahme die Medikamentendosis unter die optimale therapeutische Dosis sank. Sobald die Dosis proportional zum Körpergewicht erhöht wurde, nahmen die Symptome erneut ab.

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Die Verbesserungen in den Elektroenzephalogrammen waren sehr deutlich. Das Kind, das am besten auf die Behandlung angesprochen hatte, hatte anfangs Dutzende kleiner Anfälle pro Stunde. Nach sechs Wochen Therapie war sein Elektroenzephalogramm völlig normal. Was die Patienten mit SYNGAP1-Mutation betrifft, so wurden neun Kinder behandelt, von denen sechs positiv auf die Behandlung ansprachen. In der GABA-A-Gruppe zeigten von fünf Kindern zwei eine Verbesserung.

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Dr. Grinspan betonte die Wichtigkeit, Daten über den natürlichen Verlauf der Erkrankung ohne Therapie (in diesem Fall ohne Ravicti) zu erheben, um die Studienergebnisse – insbesondere hinsichtlich der Entwicklung – besser einordnen zu können. Zur Veranschaulichung zeigte er ein Diagramm, das den Verlauf eines neurotypisch entwickelten Kindes mit einer diagonalen Linie zwischen chronologischem Alter und Entwicklungsalter darstellte. Im Vergleich dazu wiesen Kinder mit Behinderung Verzögerungen oder Phasen ohne Fortschritte auf. Ohne entsprechende Vergleichsdaten sei es schwierig, sicher zu sagen, ob beobachtete Verbesserungen auf die Therapie zurückzuführen seien oder unabhängig davon eingetreten wären.

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Das Vineland-Instrument, das zur Bewertung der Anpassungsfähigkeiten (rezeptive und expressive Sprache, Fein- und Grobmotorik) verwendet wurde, hatte gezeigt, dass einige Kinder ihre Leistungen verbessert hatten, während andere ein konstantes Niveau beibehalten hatten. Dr. Grinspan wies darauf hin, dass die Ergebnisse zwar vielversprechend seien, aber mit Vorsicht interpretiert werden müssten, da nicht alle Kinder Entwicklungsfortschritte zeigten.

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Er schloss mit der Feststellung, dass Ravicti einen wichtigen ersten Schritt in der Behandlung bestimmter seltener Erkrankungen – einschließlich der SLC6A1-Mutation – darstellen könnte. Allerdings gab es in der durchgeführten Studie noch einige wichtige Einschränkungen: zum Beispiel, die untersuchte Stichprobe war klein, und es handelte sich um eine offene Studie (ohne Kontrollgruppe).

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SLC6A1 SCHWEIZ bedankt sich nochmals für die im Rahmen dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse und hofft, bald weitere wichtige Neuigkeiten zu potenziellen Therapieansätzen bei der SLC6A1-Mutation bekannt geben zu können.

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