Thérapies

Nous rapportons ci-dessous, aussi fidèlement que possible, les explications fournies par le Dr Grinspan lors de sa présentation.

Le Dr Zachary Grinspan, directeur du programme d’épilepsie pédiatrique à la Weill Cornell Medicine, a présenté l’étude clinique menée dans son institution et au Children’s Hospital Colorado, visant à étudier les effets du glycérol phénylbutyrate chez des enfants atteints d’encéphalopathies épileptiques monogéniques, y compris celles associées à la mutation SLC6A1.

Le 4-phénylbutyrate est un médicament déjà approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) pour les troubles du cycle de l’urée et est connu pour être capable de réduire l’ammoniaque dans le sang. Sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique le rend particulièrement intéressant pour le traitement des pathologies neurologiques.

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Deux formulations sont disponibles : le phénylbutyrate de sodium, au goût extrêmement désagréable (très amer et salé), et le phénylbutyrate de glycérol (Ravicti), qui est la forme utilisée dans l'étude clinique. Ce dernier a un goût mieux toléré. Une fois ingéré, le composé libère le phénylbutyrate de son lien avec la molécule de glycérol.

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Des études antérieures suggèrent que le phénylbutyrate pourrait être utile pour traiter plusieurs encéphalopathies épileptiques du développement, telles que celles causées par des mutations dans les gènes suivants : STXBP1 – impliqué dans la libération des neurotransmetteurs au niveau synaptique, SLC6A1 – impliqué dans la réabsorption du GABA dans la synapse, récepteurs GABA-A – principaux médiateurs de l'inhibition dans le système nerveux central, LGI1 – molécule qui aide à connecter les synapses pré- et post-synaptiques, SLC6A8 – transporteur de créatine, SYNGAP1 – protéine post-synaptique qui régule la plasticité synaptique, SCN1A (syndrome de Dravet) – canal sodique qui régule l'activité cellulaire, en particulier dans les neurones GABAergiques. Tous ces troubles sont associés à des crises épileptiques et à une dysfonction synaptique. Tous, sauf SLC6A8, sont hétérozygotes, c'est-à-dire caractérisés par la présence d'une copie saine et d'une copie mutée du gène.

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Les mécanismes par lesquels le phénylbutyrate pourrait agir sont multiples et font l’objet de discussions parmi les chercheurs : modulation allostérique positive, amélioration du repliement des protéines et du trafic intracellulaire, augmentation de l’expression protéique, réduction du stress du réticulum endoplasmique, inhibition des histones désacétylases, prévention de l’agrégation protéique, ou d’autres mécanismes encore non élucidés. Les avis divergent et il n’y a pas encore de consensus sur un mécanisme d’action unique dominant.

Cependant, on pense qu’un ou plusieurs de ces mécanismes pourraient contribuer à la stabilisation ou au renforcement de l’allèle sain (wildtype), à la récupération de mutants partiellement fonctionnels ou à la protection contre les mutants toxiques. Il est également supposé que des mécanismes compensateurs généraux ou un effet anticonvulsivant direct, similaire à celui d’autres médicaments antiépileptiques, pourraient être impliqués.

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Sur la base de ces éléments, une étude clinique ouverte, à bras unique, a été lancée, dans laquelle tous les patients inclus ont reçu du Ravicti. Le protocole prévoyait l’observation des enfants pendant 4 à 6 semaines pour déterminer la fréquence des crises d’épilepsie, une hospitalisation de 3 jours avec électroencéphalogramme (à Weill Cornell Medicine ou au Children’s Hospital Colorado), puis un nouvel électroencéphalogramme après 6 semaines (plus tard prolongé à 12 semaines).

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Au moment de la présentation (5 décembre 2024), 48 enfants participaient à l’étude. Certains d'entre eux prenaient déjà le Ravicti depuis plusieurs années. Les premiers résultats concernant la sécurité, la tolérabilité, l’évolution des crises et les données des électroencéphalogrammes, notamment chez les patients porteurs de mutations STXBP1 et SLC6A1, avaient été publiés en prépublication et étaient en cours de révision.

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Du point de vue de la sécurité, aucun nouvel événement indésirable grave n’avait été observé. Quelques effets secondaires avaient été rapportés, tels qu’une odeur corporelle sucrée, parfois rappelant celle de l’urine, de la somnolence, une diminution de l’appétit et, dans certains cas, une acidose métabolique. Cet effet secondaire avait été le plus problématique à gérer, entraînant l’hospitalisation de certains enfants et l’arrêt du traitement pour d’autres.

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En général, le médicament avait été bien toléré, la plupart des enfants ayant maintenu la dose thérapeutique complète ou une valeur proche de l’optimum. Cinq enfants sur 48 avaient interrompu l’étude, certains en raison des effets secondaires, d’autres en raison d’une absence d’efficacité du traitement. Dans le groupe de dix enfants atteints de la mutation SLC6A1 inclus dans l'étude clinique, sept avaient montré une réponse positive au traitement. Parmi eux, cinq présentaient initialement des crises épileptiques clairement identifiables, dont la fréquence avait considérablement diminué avec le traitement. Dans les deux autres cas, bien que les épisodes n’aient pas pu être classés comme des crises épileptiques, ils avaient néanmoins disparu après le début du traitement.

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Trois patients avaient été classés comme ayant une réponse indéterminée. Dans un cas, un enfant avait développé des événements épileptiques après le début du traitement, mais l’ajustement ultérieur de la posologie avait permis de résoudre la situation. Un autre enfant, initialement non réactif, ne prenait que le tiers de la dose recommandée. Un autre patient avait temporairement arrêté en raison d’une acidose métabolique, mais avait ensuite repris le traitement avec de bons résultats cliniques, nécessitant une surveillance attentive de l’équilibre métabolique.

Chez certains enfants, le contrôle de l’épilepsie s’était atténué au fil des mois, probablement en raison de l’augmentation du poids, ce qui avait réduit la dose thérapeutique par rapport à la dose optimale. Une fois la dose ajustée en fonction du poids corporel, les symptômes avaient de nouveau régressé.

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Les améliorations observées dans les électroencéphalogrammes étaient évidentes. L’enfant ayant répondu le mieux au traitement, qui présentait initialement des dizaines de petites crises par heure, avait eu un électroencéphalogramme tout à fait normal après six semaines de traitement.

Concernant les patients porteurs de la mutation SYNGAP1, neuf enfants avaient été traités, dont six avaient montré une réponse positive au traitement. Pour le groupe GABA A, parmi cinq enfants, deux avaient montré des améliorations.

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Le Dr Grinspan avait souligné l’importance de recueillir des données sur l’évolution spontanée des troubles liés à la mutation SLC6A1 (dans ce cas précis, recueillir des données sur l’évolution de la maladie sans administration de Ravicti), afin de mieux comprendre les résultats de l’étude, notamment en ce qui concernait les progrès du développement.

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L’outil Vineland, utilisé pour évaluer les capacités d’adaptation (langage réceptif et expressif, motricité fine et globale), avait montré que certains enfants avaient amélioré leurs performances, tandis que d’autres avaient maintenu un niveau constant.

Le Dr Grinspan avait conclu en soulignant que, bien que prometteurs, ces résultats devaient être interprétés avec prudence, car les progrès en matière de développement n’avaient pas été observés chez tous les enfants.

 

SLC6A1 SUISSE remercie à nouveau pour les résultats de cette étude et espère pouvoir bientôt partager d’autres nouvelles importantes concernant les traitements potentiels pour la mutation SLC6A1.

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