Terapie

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Riportiamo di seguito, il più fedelmente possibile, quanto spiegato dal dottor Grinspan durante la presentazione.

 

Il dottor Zachary Grinspan, direttore del programma di epilessia pediatrica al Weill Cornell Medicine, ha presentato lo studio clinico condotto presso la sua istituzione e al Children’s Hospital Colorado, volto a indagare gli effetti del Glicerolo Fenilbutirrato nella popolazione pediatrica affetta da encefalopatie epilettiche monogeniche, tra cui la patologia associata alla mutazione del gene SLC6A1.

 

Il 4-fenilbutirrato è un farmaco già approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) per i disturbi del ciclo dell’urea ed è noto per essere in grado di ridurre l’ammoniaca nel sangue. La sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica lo rende interessante per il trattamento di patologie neurologiche.

 

In commercio sono disponibili due formulazioni: il sodio fenilbutirrato, dal gusto estremamente sgradevole (molto amaro e salato), e il glicerolo fenilbutirrato (Ravicti), che è la forma utilizzata nello studio clinico. Quest'ultimo ha un sapore ben tollerabile. Una volta assunto, il composto rilascia il fenilbutirrato dal suo legame con la molecola di glicerolo.

 

Precedenti studi suggeriscono che il fenilbutirrato possa essere utile per diverse encefalopatie epilettiche dello sviluppo, come quelle causate da mutazioni nei seguenti geni: STXBP1 – coinvolto nel rilascio dei neurotrasmettitori a livello sinaptico, SLC6A1 – implicato nel riassorbimento del GABA nella sinapsi, recettori GABA-A – principali mediatori dell’inibizione nel sistema nervoso centrale, LGI1 – molecola che aiuta a connettere la sinapsi pre- e post-sinaptica, SLC6A8 – trasportatore della creatina, SYNGAP1 – proteina post-sinaptica che regola la plasticità sinaptica, SCN1A (sindrome di Dravet) – canale del sodio che regola l'attività cellulare, soprattutto nei neuroni GABAergici.

 

Tutte queste condizioni sono associate a crisi epilettiche e a disfunzione sinaptica. Tutte, tranne SLC6A8, sono eterozigoti, cioè caratterizzate dalla presenza di una copia buona e una mutata del gene.

 

I meccanismi attraverso cui il fenilbutirrato potrebbe agire sono molteplici e oggetto di discussione tra i ricercatori: modulazione allosterica positiva, miglioramento del folding proteico e del traffico intracellulare, aumento dell’espressione proteica, cambiamenti nella fosforilazione, riduzione dello stress del reticolo endoplasmatico, inibizione delle deacetilasi istoniche, prevenzione dell’aggregazione proteica o altri meccanismi non ancora chiariti.

 

Le opinioni divergono e non vi è ancora consenso su un unico meccanismo d’azione dominante. Tuttavia, si ritiene che uno o più di questi meccanismi possano contribuire alla stabilizzazione o al potenziamento dell’allele sano (wildtype), al recupero di mutanti parzialmente funzionali o alla protezione da mutanti tossici. Si ipotizza altresì che vi possano essere dei meccanismi compensatori generali o un effetto anti-convulsivante diretto, simile a quello di altri farmaci antiepilettici.

 

Partendo da queste premesse, è stato avviato uno studio clinico open-label, a braccio singolo, in cui tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto il Ravicti.

 

Il protocollo prevedeva: l’osservazione dei bambini per 4-6 settimane per stabilire la frequenza delle crisi epilettiche, il ricovero per 3 giorni con elettroencefalogramma (presso Weill Cornell Medicine o Children’s Hospital Colorado), un nuovo elettroencefalogramma dopo 6 settimane (poi esteso a 12).

 

Al momento della presentazione (5 dicembre 2024) vi erano 48 bambini che partecipavano allo studio. Alcuni di essi assumevano il Ravicti già da diversi anni.

 

I primi risultati relativi alla sicurezza, alla tollerabilità, all’andamento delle crisi e ai dati degli elettroencefalogrammi, in particolare nei pazienti con mutazioni nei geni STXBP1 e SLC6A1, erano stati pubblicati in preprint ed erano in fase di revisione.

 

Dal punto di vista della sicurezza, non erano stati osservati nuovi eventi avversi gravi. Alcuni effetti collaterali erano stati segnalati, come un odore corporeo dolciastro che a volte ricordava quello dell’urina, sonnolenza, riduzione dell’appetito e, in alcuni casi, acidosi metabolica. Questo era stato l’effetto collaterale più problematico da gestire, e aveva portato alcuni bambini al ricovero e altri a interrompere la terapia. In generale, il farmaco era risultato ben tollerato, con la maggior parte dei bambini che aveva mantenuto il dosaggio terapeutico completo o un valore vicino a quello ottimale. Cinque bambini su 48 avevano interrotto lo studio, alcuni a causa degli effetti collaterali, altri per mancanza di efficacia del trattamento.

 

Nel gruppo di dieci bambini affetti da mutazione SLC6A1 inclusi nello studio clinico, sette avevano mostrato una risposta positiva alla terapia. Di questi, cinque presentavano inizialmente crisi epilettiche chiaramente identificabili, la cui frequenza si era ridotta in modo significativo con il trattamento. Negli altri due casi, pur non essendo gli episodi classificabili con certezza come crisi epilettiche, questi erano comunque scomparsi dopo l’inizio della terapia.

 

Tre pazienti erano stati classificati come a risposta indeterminata. In un caso, un bambino aveva sviluppato eventi epilettici dopo l’inizio del trattamento, ma la successiva regolazione del dosaggio aveva determinato la risoluzione della situazione. Un altro bambino inizialmente non rispondeva alla terapia, ma si era poi scoperto che stava assumendo solo un terzo della dose raccomandata. Un ulteriore paziente si era ritirato temporaneamente perché aveva sviluppato un’acidosi metabolica, ma aveva poi ripreso la terapia con buoni risultati clinici, pur continuando a richiedere un attento monitoraggio del bilancio metabolico.

 

In alcuni bambini, il controllo dell’epilessia si era attenuato con il passare dei mesi. Questo effetto era legato al fatto che, con la crescita e il conseguente aumento di peso, il dosaggio del farmaco risultava inferiore al dosaggio terapeutico ottimale. Una volta aumentata la dose in proporzione al peso corporeo, i sintomi regredivano nuovamente.

 

I miglioramenti osservati negli elettroencefalogrammi erano stati molto evidenti. Il bambino che aveva risposto meglio al trattamento aveva inizialmente decine di piccole crisi ogni ora. Dopo sei settimane di terapia, il suo elettroencefalogramma era completamente normale.

 

Per quanto riguarda i pazienti con mutazione SYNGAP1, erano stati trattati 9 bambini, di cui 6 avevano risposto positivamente al trattamento. Per il gruppo GABA A, su 5 bambini, 2 avevano mostrato miglioramenti.

 

Il dottor Grinspan aveva sottolineato l'importanza di raccogliere dati sull’evoluzione spontanea dei disturbi legati alla mutazione SLC6A1 (in questo specifico caso, raccogliere dati su come evolve la malattia se non viene somministrato il Ravicti), per comprendere meglio i risultati dello studio, soprattutto riguardo ai progressi nello sviluppo. A tal fine aveva mostrato un esempio, rappresentato in un grafico, di un bambino con sviluppo neurotipico la cui linea diagonale collegava l’età cronologica e l’età di sviluppo. Il grafico evidenziava come i bambini con disabilità, invece, potevano mostrare ritardi o periodi senza progressi. Senza dati di confronto, era difficile capire se i miglioramenti fossero dovuti al trattamento o se sarebbero avvenuti comunque.

 

Lo strumento Vineland, utilizzato per valutare le abilità adattive (linguaggio ricettivo ed espressivo, motricità fine e grossolana), aveva mostrato che alcuni bambini avevano migliorato le proprie prestazioni, mentre altri avevano mantenuto un livello costante. Il dottor Grinspan aveva fatto notare che i risultati, pur promettenti, richiedevano cautela nell’interpretazione, perché non tutti i bambini avevano mostrato progressi nello sviluppo.

 

Il dottor Grinspan aveva concluso dicendo che il Ravicti poteva rappresentare un primo importante passo nel trattamento di alcune malattie rare (inclusa la mutazione SLC6A1). Tuttavia, restavano dei limiti importanti nello studio effettuato: il campione analizzato era di piccole dimensioni, lo studio era open label (senza gruppo di controllo). L’attività epilettica non era sempre quantificabile con precisione (le crisi toniche notturne, a volte, non venivano registrate oppure non si riuscivano a contare con precisione le assenze). Non era sempre possibile stabilire se i bambini stavano effettivamente migliorando grazie al farmaco: vi era la necessità di avere a disposizione più dati riguardo a come la malattia si sarebbe evoluta spontaneamente (in bambini non trattati).

 

SLC6A1 SVIZZERA ringrazia nuovamente per i risultati emersi in questo studio. Ci auguriamo di poter condividere a breve altre importanti novità riguardo a potenziali trattamenti per la mutazione SLC6A1.

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